Pada masa yang sama, seorang lagi bayi turut dihantar oleh ibu bapa mereka akibat peristiwa tersebut, Metro Man (Brad Pitt). Malangnya, kapsul Megamind terhempas di penjara, dan kapsul Metro Man terhempas di rumah orang kaya.Bermulalah kehidupan mereka sebagai seorang bayi di Bumi.Tetapi pendedahan terhadap Megamind terlalu berbeza berbanding Metro Man, yang diasuh dengan baik. Megamind diajarkan dengan perkara yang jahat sejak kecil sehingga hanya boleh melakukan kemusnahan dan kejahatan.Akhirnya, Megamind mangambil keputusan untuk menjadi orang jahat..
Setelah dewasa, Megamind menjadi musuh kepada Metro City kerana melakukan banyak kemusnahan. Dan Metro Man, sebagai hero Metro City sentiasa dapat mengalahkan Megamind. Pada suatu hari,Megamind menculik seorang wartawan yang selalu diculiknya, Roxanne Ricthie (Tina Fey) untuk menjayakan misinya membunuh Metro City. Dengan menggunakan senjata terulungnya, Megamind berjaya membunuh Metro Man, sekaligus dapat menguasai Metro City, cita-cita Megamind sekian lama..
Tetapi Megamind tidak berasa seperti yang diharapkan setelah melihat kemusnahan pada kota itu, dan rasa tiada tujuan kerana tidak ada hero yang akan menyelamatkan Metro City lagi..Dia pergi ke tugu peringatan Metro City, dan secara tidak sengaja berjumpa dengan Roxanne.Megamind menyamar menjadi Bernard, pustakawan di tugu tersebut untuk menyembunyikan identitinya.Setelah pertemuan itu, mereka sering bertemu,dan cinta mula berputik antara Roxanne dan "Bernard".Tetapi pada masa yang sama, Megamind mendapat idea untuk mencipta hero baru,bagi melawan dirinya sendiri.Dalam keadaan yang tidak disengajakan, Hal Stewart (Jonah Hill) yang merupakan jurukamera Roxanne telah terkena tembakan alat yang mengandungi DNA Metro Man. Bermulalah saat dimana Megamind menjadi mentor kepada Hal, untuk menjadi seorang hero yang baik.
Tetapi keadaan tidak dapat dikawal apabila Hal tidak seperti yang disangkakan, apabila Hal menculik Roxanne, kerana Hal menaruh hati kepada Roxanne dan cintanya tidak berbalas.Hal melakukan huru-hara di Metro City, dan ingin menguasai Metro City. Megamind yang berasa bertanggungjawab untuk memperbaiki keadaaan, berusaha melawan Hal. Bagaimanakah Megamind mengatasi Hal?Adakah Megamind berjaya?Apakah yang sebenarnya terjadi kepada Metro Man?Saksikan filem ini sendiri.
Filem ini digarap dengan baik oleh pengarah Tom McGrath. Ia padat dengan pengajaran dalam hidup. Dan aksi Megamind dengan Minion sentiasa mencuit hati, disamping aksi romantik "Bernard" dengan Roxanne.Megamind dilihat sebagai era baru filem superhero. Dan diharapkan Malaysia mampu untuk menghasilkan filem animasi seperti ini.
